TB-500 og thymosin beta-4 bliver omtalt som det samme. Det er de ikke. Thymosin beta-4 er et protein på 43 aminosyrer, og TB-500 er et fragment på 7 af dem. Al klinisk forskning handler om det hele protein. Og ingen af delene er godkendt til human brug i Danmark. På WADAs liste står TB-500 i sektion S2.3 som et derivat af thymosin beta-4, mens BPC-157 er nævnt i sektion S0. Det er to forskellige kategorier. Denne artikel indeholder ingen dosering og ingen købsvejledning.
Thymosin beta-4: hvad proteinet gør i kroppen
Thymosin beta-4 er et lille protein på 43 aminosyrer, som findes i stort set alle celler og kropsvæsker. Kæden er bygget af de samme aminosyrer, kroppen bruger til alle sine øvrige proteiner. Dets hovedopgave er ikke mystisk: det binder aktin, det protein cellen bruger til at holde sin form og til at bevæge sig. Thymosin beta-4 er faktisk det vigtigste aktinbindende molekyle i celler med cellekerne.
Ved at holde på frit aktin styrer proteinet, hvornår en celle kan bygge om på sit eget skelet. Det er derfor, det optræder, når celler skal vandre, når et sår skal lukkes, og når nye blodkar skal dannes. Det er en reel og velbeskrevet biologi, og den er grunden til, at stoffet overhovedet er interessant.
Mekanismen er værd at forstå, fordi den forklarer både løftet og begrænsningen. Aktin findes i cellen i to former: løse enkeltmolekyler og lange tråde. Cellen bevæger sig ved hele tiden at bygge tråde op i den ene ende og pille dem fra hinanden i den anden, og til det har den brug for et lager af løse molekyler. Thymosin beta-4 er dét lager. Uden et sådant depot kan cellen ikke ombygge sit skelet hurtigt nok til at flytte sig.
Det gør proteinet til noget andet end et lægemiddel med ét mål. Det griber ind i en grundlæggende funktion i næsten alle celler, og bredden er både grunden til, at det virker på mange skademodeller, og grunden til, at det er svært at udvikle: et stof, der påvirker alt, er svært at dosere mod noget bestemt.
TB-500 er ikke thymosin beta-4
Her ligger den vigtigste misforståelse på hele emnet, og den er værd at få præcist på plads.
Sosne og kolleger kortlagde i 2010 de aktive steder i thymosin beta-4. De fandt flere. Den ene ende af molekylet, sekvensen Ac-SDKP på 4 aminosyrer, dæmper betændelse og mindsker arvævsdannelse. En længere sekvens på 15 aminosyrer fra samme ende fremmer celleoverlevelse. Og midt i molekylet sidder LKKTETQ, det aktinbindende domæne, aminosyre 17 til 23 plus én mere, som fremmer nydannelse af blodkar, sårheling og cellevandring.
Det, der sælges som TB-500, er sekvensen LKKTETQ: 7 aminosyrer ud af de 43, thymosin beta-4 består af. De øvrige aktive steder i proteinet, herunder det betændelsesdæmpende, er ikke med.
Sosne G., Qiu P., Goldstein A.L., Wheater M., The FASEB Journal 2010. DOI: 10.1096/fj.09-142307
Konsekvensen er enkel og bliver næsten aldrig sagt. Når en side skriver, at TB-500 er undersøgt i kliniske forsøg, refererer den til forsøg med hele proteinet. Fragmentet er ikke det, der er testet. Det er som at henvise til dokumentationen for en bil, når man sælger et hjul.
Der er en pointe mere i den opdeling. Det aktive sted, der dæmper betændelse og mindsker arvævsdannelse, sidder i den ene ende af molekylet, i sekvensen på 4 aminosyrer. Netop den virkning er en af dem, TB-500 markedsføres på, og den sidder altså ikke i det stykke, der sælges. Det er ikke en detalje for kemikere: det er forskellen mellem det, der loves, og det, molekylet kan.
Dertil kommer et praktisk problem: hvad der reelt er i et hætteglas mærket TB-500, kan ingen forbruger kontrollere. Nogle produkter indeholder fragmentet, nogle hævder at indeholde det hele protein, og der er ingen myndighedskontrol med nogen af dem.
Hvad der er vist i dyr
Dyredataene er ægte, og de er grunden til interessen. Det mest citerede forsøg kom i Nature i 2004, hvor Bock-Marquette og kolleger viste, at thymosin beta-4 aktiverer enzymet integrin-linked kinase og fremmer hjertecellers vandring og overlevelse. Hos mus med et eksperimentelt hjerteinfarkt blev skaden mindre og hjertefunktionen bedre.
Siden er der kommet forsøg på hud, hornhinde, nerver og andre væv, langt overvejende i rotter, mus og kaniner. Retningen er den samme: hurtigere heling, flere nye blodkar, mindre arvæv.
Læg mærke til to ting. Forsøgene bruger det hele protein, ikke fragmentet. Og musen med et kontrolleret infarkt i et laboratorium er ikke et menneske med en overbelastet akillessene.
Hvad der er vist på mennesker
Der findes faktisk et klinisk program, og det er værd at kende, fordi det ser helt anderledes ud, end markedsføringen antyder.
Øjendråber, ikke injektioner
Det længst fremskredne program er en øjendråbe med thymosin beta-4. I et randomiseret, placebokontrolleret og dobbeltblindet fase 3-forsøg fik patienter med neurotrofisk keratopati i stadie 2 og 3 enten dråben eller placebo.
FULDSTÆNDIG HELING EFTER 4 UGER, FASE 3
Der var desuden en sikker forbedring på flere af de øvrige mål, blandt andet sygdomsstadie og patienternes oplevelse af ubehag, tørhed og fornemmelsen af et fremmedlegeme i øjet. Ingen betydende bivirkninger blev set. Efter behandlingsophør kom defekten ikke igen i behandlingsgruppen, mens den ene helede placebopatient fik tilbagefald.
Det er et reelt og lovende resultat. Det handler bare om en dråbe i øjet mod en sjælden hornhindesygdom, ikke om en injektion mod en sportsskade. Og det er værd at bemærke, hvor stor forskellen i sammenhæng er: en dråbe lægges direkte på det væv, der skal hele, i en dosis, der er fastlagt i et forsøg, og under kontrol af en øjenlæge. Ingen af de tre ting gælder for et pulver, man blander hjemme.
Sår i huden
Treadwell og kolleger opsummerede i 2012 arbejdet med thymosin beta-4 og hudheling på tværs af prækliniske dyremodeller og patienter, primært med kroniske sår som tryksår, venøse bensår og diabetiske fodsår. Retningen var også her, at helingen gik hurtigere.
Goldstein og Kleinman gennemgik i 2015 status for hele feltet. Deres konklusion var, at proteinet har brede regenerative egenskaber og fortjener videre klinisk udvikling. Elleve år senere er det stadig ikke godkendt til nogen indikation nogen steder.
Hvor stoffet står i udviklingen
Det er nyttigt at se, hvad der mangler, i stedet for kun at se, hvad der er fundet.
VEJEN FOR THYMOSIN BETA-4
Laboratorium
Aktinbinding og signalveje er kortlagt i detaljer. Her er grundlaget solidt.
Dyremodel
Hjerte, hud, hornhinde og nerver hos mus, rotter og kaniner. Konsistent retning.
Fase 1 og 2
Gennemført for øjendråben og for sårbehandling. Sikkerheden ser acceptabel ud i de undersøgte former.
Fase 3
Gennemført i ophtalmologi, med små deltagerantal og resultater på grænsen.
Godkendelse
Er ikke sket. Hverken det Europæiske Lægemiddelagentur eller den amerikanske FDA har godkendt thymosin beta-4 til nogen indikation.
Hvorfor sener er en særlig vanskelig sag
Selv hvis alt ovenstående havde været på plads, er der en grund til, at netop sener er et hårdt mål for et hvilket som helst stof, og den er værd at kende, fordi den også gælder alle de andre peptider, der sælges til restitution.
Senevæv har meget lidt blodforsyning sammenlignet med muskler. Det er årsagen til, at sener heler langsomt i det hele taget, og det er samtidig grunden til, at et stof, der gives et andet sted i kroppen, når frem i meget små mængder. Et molekyle med kort opholdstid i blodet skal desuden nå frem, mens det stadig er intakt. Vævet består næsten udelukkende af kollagen, som fornys langsomt.
Det er derfor, de behandlinger, der faktisk har vist noget på sener, er lokale eller mekaniske: belastning, som senen selv reagerer på, og i nogle tilfælde indsprøjtning direkte i eller omkring vævet under vejledning af ultralyd. Et pulver opløst hjemme og sat under huden opfylder ingen af de to betingelser.
Reglerne i Danmark
Her er billedet lige så entydigt som for BPC-157, og det er værd at kende, inden man læser videre andre steder.
- TB-500 er ikke et kosttilskud. Det står ikke på EU-listen over godkendte nye fødevarer og må derfor ikke sælges som kosttilskud i Danmark.
- Det er ikke et godkendt lægemiddel, hverken hos Lægemiddelstyrelsen, hos Det Europæiske Lægemiddelagentur eller hos FDA.
- Anti Doping Danmark nævner TB 500 direkte blandt de stoffer, der ikke er godkendt til human brug, sammen med BPC-157, AOD-9604, GHK-Cu, SLU-PP-332 og MOTS-c, og fraråder brug af dem.
- I konkurrenceidræt er stoffer uden godkendelse til human brug forbudt til enhver tid, både i og uden for konkurrence. En sag kan rejses uden en positiv prøve.
Mærkningen til forskningsbrug ændrer intet. Den er en juridisk formulering, der flytter ansvaret over på køberen, og ikke en dokumentation for indhold, renhed eller sterilitet.
Logikken bag reglerne er værd at kende, fordi den gælder hele feltet. Et stof kan sælges lovligt i Danmark ad to veje: som fødevare, hvilket kræver en plads på EU-listen over godkendte nye fødevarer, eller som lægemiddel, hvilket kræver en godkendelse baseret på kliniske forsøg. TB-500 findes på ingen af de to lister, og der er ikke en tredje dør.
Risikoen, og hvad der ellers kan gøres
Det spørgsmål, folk stiller, er om stoffet er farligt. Det kan ingen svare præcist på, fordi der ikke findes sikkerhedsdata for fragmentet hos mennesker overhovedet. Det, man derimod kan sige noget om, er alt det, der ligger rundt om.
Et pulver uden lægemiddelgodkendelse er ikke underlagt kontrol med indhold eller sterilitet, og injektion uden for sundhedsvæsenet indebærer en velkendt risiko for infektion. Dertil kommer den skade, der ofte gør mest ondt bagefter: en skade, der behandles med et uafprøvet stof, bliver ikke udredt imens.
Bag interessen ligger næsten altid en sene eller en muskel, der ikke er blevet god igen. Din egen læge kan henvise til udredning og til fysioterapi, og ved senebesvær er progressiv styrketræning med langsom belastning den bedst dokumenterede behandling.
Et af de bedste forsøg på området er dansk. Beyer og kolleger fra Bispebjerg Hospital fordelte i 2015 58 patienter med kronisk akillessenebesvær til enten excentrisk træning eller tung, langsom styrketræning i 12 uger. Begge grupper fik markant bedre funktion og mindre smerte, senen blev tyndere, og karnydannelsen faldt. Forbedringen holdt ved kontrollen efter 52 uger.
Der var ingen forskel på resultatet mellem de to træningsformer, men der var forskel på gennemførelsen: 92 procent af træningspassene blev gennemført i gruppen med tung langsom styrketræning mod 78 procent i den excentriske. Det er den slags tal, der findes for en behandling, som er undersøgt ordentligt, og som ikke findes for TB-500.
Det tager måneder, og det er netop derfor, genveje sælger. På sundhed.dk finder du din læge, ventetider og dine prøvesvar, og på apoteket kan du få gennemgået, hvad du allerede tager.
Handler det om en vedvarende betændelsestilstand af lav grad omkring senen, arbejder et betændelsesdæmpende kosttilskud på den mekanisme, og det er lovligt både at sælge og at tale om. Er problemet mere præcist en senebetændelse, findes der kosttilskud ved senebetændelse med samme tilgang.
Hvad er TB-500?
Et syntetisk fragment på 7 aminosyrer, sekvensen LKKTETQ, som svarer til det aktinbindende domæne i proteinet thymosin beta-4. Proteinet selv består af 43 aminosyrer, så fragmentet er ikke det samme stof.
Er TB-500 og thymosin beta-4 det samme?
Nej, og forskellen har betydning. Al klinisk forskning er lavet med det hele protein. Fragmentet mangler blandt andet det betændelsesdæmpende aktive sted i den ene ende af molekylet.
Er TB-500 lovligt i Danmark?
Det må ikke sælges som kosttilskud, og det er ikke godkendt som lægemiddel af Lægemiddelstyrelsen, af Det Europæiske Lægemiddelagentur eller af FDA. Anti Doping Danmark nævner TB 500 blandt stoffer, der ikke er godkendt til human brug, og fraråder brug.
Er thymosin beta-4 testet på mennesker?
Ja, som øjendråbe. I et fase 3-forsøg med patienter med neurotrofisk keratopati helede 6 ud af 10 behandlede mod 1 ud af 8 på placebo efter 4 uger, en tendens der ikke var statistisk sikker med 18 deltagere. Der findes desuden arbejde med kroniske sår i huden.
Hjælper TB-500 på senskader?
Det er ikke undersøgt i et randomiseret forsøg på mennesker. Dyredata på heling findes for det hele protein, ikke for fragmentet, og ingen af dem handler om overbelastede sener hos voksne, der træner. Til sammenligning gav 12 ugers tung langsom styrketræning i et dansk forsøg med 58 patienter bedre funktion og mindre smerte, som holdt efter 52 uger.
Hvad betyder mærkningen til forskningsbrug?
Det er en juridisk formulering, ikke en kvalitetsangivelse. Et produkt uden lægemiddelgodkendelse er ikke underlagt kontrol med indhold, renhed eller sterilitet, og mærkningen flytter ansvaret over på køberen.
Kilder
- Sosne G., Qiu P., Goldstein A.L., Wheater M. (2010). Biological activities of thymosin beta4 defined by active sites in short peptide sequences. The FASEB Journal. DOI: 10.1096/fj.09-142307
- Bock-Marquette I. et al. (2004). Thymosin beta4 activates integrin-linked kinase and promotes cardiac cell migration, survival and cardiac repair. Nature. DOI: 10.1038/nature03000
- Sosne G. et al. (2022). 0.1% RGN-259 (Thymosin beta4) Ophthalmic Solution Promotes Healing and Improves Comfort in Neurotrophic Keratopathy Patients in a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Masked Phase III Clinical Trial. International Journal of Molecular Sciences. DOI: 10.3390/ijms24010554
- Treadwell T. et al. (2012). The regenerative peptide thymosin beta4 accelerates the rate of dermal healing in preclinical animal models and in patients. Annals of the New York Academy of Sciences. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x
- Goldstein A.L., Kleinman H.K. (2015). Advances in the basic and clinical applications of thymosin beta4. Expert Opinion on Biological Therapy. DOI: 10.1517/14712598.2015.1011617
- Beyer R. et al. (2015). Heavy Slow Resistance Versus Eccentric Training as Treatment for Achilles Tendinopathy: A Randomized Controlled Trial. The American Journal of Sports Medicine. DOI: 10.1177/0363546515584760
