Stres oksydacyjny to zachwianie równowagi między reaktywnymi formami tlenu a zdolnością komórki do ich kontrolowania. Nie ma jednego badania krwi, które by go rozpoznawało. Najmocniej obniżają go sen, ruch i dieta roślinna, a nie tabletka z antyoksydantem, która w dużych badaniach nie pomogła.
To zdanie brzmi jak herezja w kraju, w którym „przeciwutleniacz” stał się argumentem sprzedażowym numer jeden. Dlatego warto prześledzić, skąd ta wiedza pochodzi i dlaczego dwa największe nazwiska w biologii redoks zmieniły w ostatniej dekadzie definicję samego pojęcia.
Czym jest stres oksydacyjny i dlaczego definicja się zmieniła
Pojęcie sformułował w 1985 roku Helmut Sies, niemiecki biochemik. Trzydzieści lat później sam podsumował jego karierę: na początku 2015 roku hasło oxidative stress zwracało w bazie PubMed około 138 tysięcy pozycji. Sies wymienił przy tej okazji zalety pojęcia i jego pułapki.
Zaleta jest taka, że opisuje realny stan: przemiana tlenowa działa jak równowaga redoks, a jej zaburzenie uruchamia biologiczną odpowiedź na stres. Pułapka polega na tym, że określenia zaczęto używać bez związku z chemią. Wszystko stało się stresem oksydacyjnym: zmarszczka, zmęczenie, nadciśnienie i katar.
W tym samym tekście Sies zapisał zdanie, które przewraca większość reklam do góry nogami. Główną rolę w obronie antyoksydacyjnej pełnią enzymy antyoksydacyjne, a nie drobnocząsteczkowe związki przeciwutleniające. Organizm broni się własną maszynerią białkową. Witamina z kapsułki jest przy niej dopiskiem.
Pięć lat później Sies razem z Deanem Jonesem poszedł dalej i rozdzielił pojęcie na dwa. Reaktywne formy tlenu na poziomie fizjologicznym pełnią funkcję sygnałową, co autorzy nazwali oxidative eustress. Dopiero ich nadmiar powoduje uszkodzenia cząsteczek, czyli oxidative distress. To rozróżnienie zmienia wszystko: wolne rodniki nie są odpadem, tylko językiem, którym komórki się porozumiewają.
Wolne rodniki i reaktywne formy tlenu: skąd się biorą
Reaktywne formy tlenu to zbiorcza nazwa pochodnych tlenu cząsteczkowego, które powstają jako normalna cecha życia tlenowego. Sies i Jones wskazują dwie postacie najważniejsze dla sygnalizacji: nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy. Wytwarza je ponad czterdzieści enzymów, przede wszystkim oksydazy NADPH oraz mitochondrialny łańcuch oddechowy, a całość pozostaje pod kontrolą czynników wzrostu i cytokin.
Stężenia, przy których nadtlenek wodoru przekazuje sygnał, są rzędu nanomoli. To ilości, których nie da się „wypłukać” szklanką soku. Problem zaczyna się wtedy, gdy produkcja rośnie ponad zdolność układów obronnych, a te obejmują dysmutazę ponadtlenkową, katalazę, peroksydazę glutationową i cały program uruchamiany przez czynnik transkrypcyjny NRF2.
CO REALNIE PODNOSI PRODUKCJĘ REAKTYWNYCH FORM TLENU
utleniaczy
Dym tytoniowy
Jedno źródło, które w polskich danych o zdrowiu wciąż wyprzedza wszystkie pozostałe razem wzięte.
Zanieczyszczone powietrze
Pył zawieszony w sezonie grzewczym, temat znany każdemu, kto mieszka w Małopolsce lub na Śląsku.
Promieniowanie UV
Zarówno słońce, jak i solarium, z efektem widocznym najpierw na skórze twarzy i dłoni.
Przewlekła hiperglikemia
Wysoki cukier napędza glikację i produkcję utleniaczy, dlatego cukrzyca ciągnie za sobą powikłania naczyniowe.
Alkohol i leki
Metabolizm etanolu i części leków przebiega przez cytochrom P450, który sam generuje utleniacze.
Przewlekłe zapalenie
Komórki odpornościowe produkują utleniacze celowo, żeby niszczyć drobnoustroje. Przy stanie przewlekłym trafiają w tkanki własne.
Jak wykryć stres oksydacyjny: co mierzą laboratoria
To pytanie zadaje w Google najwięcej osób i to na nim polska sieć laboratoriów zbudowała ofertę. Uczciwa odpowiedź brzmi: pojedynczego badania, które stawia rozpoznanie, nie ma. Nie istnieje norma referencyjna „stresu oksydacyjnego” tak, jak istnieje norma glukozy na czczo.
Laboratoria oferują oznaczenia pośrednie. Najczęściej spotkasz cztery.
8-izoprostan i 8-OHdG. Produkty utlenienia lipidów i DNA, oznaczane w moczu lub osoczu. Są uznanymi wskaźnikami badawczymi, ale wynik zależy od sposobu pobrania i przechowywania próbki.
Całkowita zdolność antyoksydacyjna, TAS lub TAC. Jedna liczba opisująca zbiorczo osocze. Wygodna w marketingu i mało użyteczna klinicznie, bo w dużej mierze odzwierciedla stężenie kwasu moczowego.
Aktywność enzymów: dysmutazy ponadtlenkowej i peroksydazy glutationowej. Bliżej mechanizmu, ale wyniki wahają się między laboratoriami i nie mają progów decyzyjnych.
Glutation zredukowany do utlenionego. Najlepiej ugruntowany wskaźnik naukowo, najtrudniejszy technicznie, bo utlenia się w probówce.
Wspólny problem tych oznaczeń polega na tym, że mierzą stan chwilowy. Nocna zmiana w pracy, papieros wypalony rano, intensywny trening dzień wcześniej albo infekcja sprzed tygodnia przesuwają wynik na tyle, że pojedynczy pomiar niewiele mówi. Żaden z nich nie ma też ustalonego progu, po przekroczeniu którego lekarz zmienia leczenie. W żadnych polskich ani europejskich wytycznych postępowania nie ma zalecenia, żeby takie badanie wykonywać rutynowo.
Praktyczny wniosek: jeśli chcesz wiedzieć, w jakim stanie jest twój organizm, więcej powie panel, który i tak zleci internista. Morfologia, lipidogram, glukoza, HbA1c, CRP i witamina D mają progi decyzyjne i konsekwencje terapeutyczne. Panel „stres oksydacyjny” za kilkaset złotych ich nie ma.
Objawy: co widać na skórze, a co tylko w badaniach
Stres oksydacyjny nie boli i nie daje własnego zestawu objawów. To stan biochemiczny, nie choroba. Wszystko, co bywa opisywane jako „objawy”, to albo skutki uszkodzeń narastających latami, albo objawy czegoś innego.
Na skórze widać najwięcej, bo to tkanka wystawiona bezpośrednio na UV i na zanieczyszczenia. Utrata jędrności, przebarwienia, szorstkość, wolniejsze gojenie: to obraz fotostarzenia, w którym udział utleniaczy jest dobrze opisany. Reszta listy, którą znajdziesz w internecie, czyli zmęczenie, mgła mózgowa, bóle mięśni i infekcje, pasuje do kilkudziesięciu innych stanów. Przypisywanie ich stresowi oksydacyjnemu nie prowadzi do żadnej decyzji.
Ten porządek warto zapamiętać, bo pozwala odsiać większość internetowych list objawów. Utleniacze uszkadzają trzy rodzaje cząsteczek: lipidy błon komórkowych, białka i DNA. Uszkodzenie lipidów zmienia przepuszczalność błony, uszkodzenie białek psuje enzymy i kolagen, uszkodzenie DNA zostawia ślad w postaci 8-OHdG. Nic z tego nie daje objawu w skali godzin czy dni. Efekt kumuluje się latami i ujawnia jako zmiana strukturalna: sztywniejsza tętnica, mniej sprężysta skóra, gorzej pracujący neuron.
Na skórze łańcuch jest najkrócej opisany i dlatego to dermokosmetyki, a nie kardiolodzy, spopularyzowały w Polsce pojęcie stresu oksydacyjnego. Promieniowanie UVA sięga skóry właściwej, uruchamia utlenianie lipidów i aktywuje metaloproteinazy, które trawią kolagen. Powtarzane przez lata daje obraz fotostarzenia. To jedyny obszar, w którym zdanie „przeciwutleniacz działa na skórę” ma sensowne pokrycie, i to pod warunkiem, że towarzyszy mu filtr.
Warto też rozróżnić dwa pojęcia, które w polskich artykułach bywają mylone. Stres oksydacyjny dotyczy pochodnych tlenu. Stres nitrozacyjny dotyczy pochodnych tlenku azotu, przede wszystkim nadtlenoazotynu. Mechanizmy się przenikają, ale to nie jest to samo zjawisko.
Jakie choroby wiąże się ze stresem oksydacyjnym
Lista jest długa i to jej największa słabość. Miażdżyca, cukrzyca typu 2, choroby neurodegeneracyjne, przewlekła obturacyjna choroba płuc, część nowotworów, zwyrodnienie plamki żółtej. Sies i Jones dodają układ nerwowy, sercowo-naczyniowy, odpornościowy, mięśnie szkieletowe i regulację metaboliczną.
Kierunek zależności bywa jednak odwrotny, niż sugerują nagłówki. W wielu z tych chorób nasilona oksydacja jest skutkiem procesu chorobowego, a nie jego przyczyną. Test tego rozróżnienia jest prosty i został przeprowadzony: jeśli utleniacze byłyby przyczyną, ich usunięcie powinno chorobę zatrzymać. Sies i Jones podsumowują to wprost. Nieswoiste usuwanie reaktywnych form tlenu drobnocząsteczkowymi antyoksydantami nie powstrzymało w badaniach klinicznych ani powstawania, ani postępu chorób.
Jedno powiązanie jest jednak dwukierunkowe i dobrze udokumentowane: oksydacja i przewlekłe zapalenie napędzają się nawzajem. Komórki odpornościowe wytwarzają utleniacze celowo, jako broń przeciw drobnoustrojom. Utleniacze z kolei aktywują czynnik NF-kappa B, który uruchamia produkcję cytokin zapalnych. Pętla domyka się sama i potrafi utrzymywać się latami na niskim poziomie, bez gorączki i bez bólu. López-Otín i współautorzy umieścili przewlekłe zapalenie wśród dwunastu cech starzenia właśnie dlatego, że łączy się z pozostałymi jedenastoma. Przerwanie tej pętli jest realniejszym celem niż „zgaszenie rodników”, bo zapalenie ma zmierzalne wykładniki, choćby CRP o wysokiej czułości, i znane sposoby wpływania na nie: redukcję tkanki tłuszczowej trzewnej, ruch, sen i skład diety.
Trening: dlaczego witamina C i E potrafią zepsuć efekt ćwiczeń
Polskie Narodowe Centrum Edukacji Żywieniowej poświęciło relacji ruchu i oksydacji osobną stronę, i słusznie, bo to najciekawszy zwrot w całej tej historii.
Wysiłek fizyczny zwiększa produkcję reaktywnych form tlenu w mitochondriach. Przez lata wnioskowano z tego, że sportowcy powinni brać antyoksydanty. Zespół Michaela Ristowa sprawdził to w 2009 roku na łamach PNAS. Trzydziestu dziewięciu zdrowych młodych mężczyzn, część wcześniej nietrenujących, część już wytrenowanych, przeszło cztery tygodnie treningu. Połowa dostawała 1000 mg witaminy C i 400 IU witaminy E dziennie.
MITOHORMEZA: DLACZEGO TRENING MUSI BOLEĆ NA POZIOMIE KOMÓRKI
Wynik był jednoznaczny. Wrażliwość na insulinę poprawiła się tylko u tych, którzy witamin nie dostawali. U przyjmujących suplementy nie wzrosła również aktywność własnych enzymów obronnych. Autorzy nazwali to mitohormezą: umiarkowany stres oksydacyjny wywołany wysiłkiem jest sygnałem, który wywołuje korzystną adaptację. Gaszenie go dużą dawką witamin gasi razem z nim korzyść.
To nie znaczy, że witamina C jest szkodliwa. Znaczy tyle, że przyjmowanie wysokich dawek wokół treningu działa wbrew temu, po co się trenuje.
Suplementy antyoksydacyjne: co pokazał przegląd Cochrane
Najmocniejsze dane w całym temacie pochodzą z przeglądu Cochrane opublikowanego w 2012 roku przez zespół Gorana Bjelakovicia. Zebrano w nim 78 badań randomizowanych obejmujących 296 707 uczestników, w tym 26 badań z udziałem 215 900 osób zdrowych. Testowano beta-karoten, witaminę A, witaminę C, witaminę E i selen. Średni czas suplementacji wynosił trzy lata.
uczestników 78 badań randomizowanych. Suplementy antyoksydacyjne nie obniżyły śmiertelności, a w modelu efektów stałych ją podniosły: ryzyko względne 1,03 przy przedziale ufności od 1,01 do 1,05.
Bjelakovic G. i wsp., Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012
Warto czytać ten wynik dokładnie, bo bywa nadużywany w obie strony. W modelu efektów losowych różnicy nie było: ryzyko względne 1,02 przy przedziale ufności od 0,98 do 1,05. W modelu efektów stałych śmiertelność w grupach przyjmujących suplementy była istotnie wyższa. Sygnał szkody dotyczy przede wszystkim beta-karotenu i wysokich dawek witaminy E oraz witaminy A.
Żadna interpretacja tych danych nie pozwala twierdzić, że kapsułka z przeciwutleniaczem przedłuża życie zdrowej osobie. To ustalenie ma dwadzieścia lat i nie zostało obalone.
Dieta antyoksydacyjna: dlaczego USDA wycofało tabele ORAC
Przez dekadę polskie poradniki układały jadłospisy według wskaźnika ORAC, czyli zdolności pochłaniania rodników tlenowych. Amerykański Departament Rolnictwa publikował tabele ORAC dla setek produktów i to na nich zbudowano rankingi „superfoods”, w których jagody aronii i kakao biły na głowę wszystko inne.
W maju 2012 roku USDA wycofało tę bazę ze swojej strony. Uzasadnienie było krótkie i bezlitosne: wartości wskazujące zdolność antyoksydacyjną nie mają związku z działaniem konkretnych związków bioaktywnych, a producenci żywności i suplementów rutynowo ich nadużywają. Agencja dodała, że wyniku uzyskanego w probówce nie da się przenieść na to, co dzieje się w organizmie.
To nie oznacza, że warzywa przestały działać. Oznacza, że działają inaczej, niż głosiła etykieta. Polifenole z jagód, oliwy czy warzyw kapustnych wchłaniają się słabo i we krwi osiągają stężenia nanomolowe, czyli takie same, w jakich sygnał przekazuje nadtlenek wodoru. Zamiast gasić rodniki, uruchamiają odpowiedź obronną komórki przez czynnik NRF2, ten sam, o którym piszą Sies i Jones. Mechanizm jest bliższy szczepieniu niż gaszeniu pożaru.
| Co obiecuje etykieta | Co pokazuje pomiar |
|---|---|
| Wysoki ORAC produktu | Wynik reakcji w probówce, wycofany przez USDA w 2012 roku jako nieprzekładalny na organizm |
| „Neutralizuje wolne rodniki” | Główną obronę pełnią enzymy komórki, nie drobnocząsteczkowe związki z pożywienia |
| Ekstrakt skoncentrowany dziesięciokrotnie | Polifenole działają jako łagodny bodziec dla NRF2; wyższa dawka nie oznacza silniejszej odpowiedzi |
| „Zwalcza stres oksydacyjny” | W badaniach klinicznych nieswoiste usuwanie utleniaczy nie zatrzymało rozwoju chorób |
Praktycznie zmienia to niewiele w tym, co masz na talerzu, i sporo w tym, po co sięgasz w aptece. Warzywa, owoce, oliwa, orzechy i zioła zostają. Ekstrakt z tych samych roślin, sprzedawany w dawce dziesięć razy większej i uzasadniany tabelą, której autor sam się wyparł, to inna historia.
Jak realnie obniżyć stres oksydacyjny
Skoro nie tabletka, to co. Kolejność poniżej odpowiada sile dowodów, a nie wygodzie wdrożenia.
Rzuć palenie i ogranicz ekspozycję na dym. Żadna interwencja dietetyczna nie zbliża się do tego efektu. Dym tytoniowy to najgęstsze źródło utleniaczy, z jakim styka się człowiek dobrowolnie.
Ruszaj się regularnie, bez suplementacji dużymi dawkami witamin. Trening buduje własną obronę enzymatyczną, o ile nie zostanie ona wygaszona.
Jedz rośliny w całości, a nie ich wyciągi. Warzywa kapustne, jagody, oliwa, orzechy i zioła dostarczają polifenoli w matrycy, w której działają one głównie jako łagodne bodźce uruchamiające NRF2, a nie jako gąbka na rodniki. Ta sama substancja w kapsułce, w dawce dziesięciokrotnie większej, zachowuje się inaczej. Tak samo wygląda różnica między całą algą a wyodrębnionym z niej niebieskim białkiem, którego dane kliniczne są znacznie skromniejsze niż dane o spirulinie w całości.
Śpij siedem do ośmiu godzin. Niedobór snu podnosi markery zapalne, a przewlekłe zapalenie i oksydacja napędzają się wzajemnie.
Utrzymuj glikemię w ryzach. Hiperglikemia to jedno z niewielu źródeł utleniaczy, które można zmierzyć i skorygować. HbA1c powie tu więcej niż dowolny panel oksydacyjny.
Chroń skórę przed UV. Filtr przeciwsłoneczny jest najlepiej udokumentowanym „antyoksydantem” w kosmetyce, bo działa u źródła.
Sprawdź jakość powietrza w sezonie grzewczym. W wielu polskich miastach oczyszczacz w sypialni ma wymierny sens przez kilka miesięcy w roku.
Jeżeli szukasz wsparcia w postaci preparatu, sensowniej dobierać go pod konkretny problem niż pod hasło „antyoksydant”. Przy dolegliwościach ze strony stawów działanie opisano dla roślinnych formuł o potwierdzonej przyswajalności, na przykład kurkuminy w formie biodostępnej, a przy zmianach zwyrodnieniowych wsparcia przy artrozie.
Stres oksydacyjny a starzenie: czego nie ma na liście dwunastu cech
Teoria wolnorodnikowa starzenia powstała w latach pięćdziesiątych i przez pół wieku była domyślnym wyjaśnieniem. Dziś jej miejsce jest inne, niż sugeruje popularna prasa.
W 2023 roku Carlos López-Otín i współautorzy opublikowali w czasopiśmie Cell rozszerzoną listę cech starzenia. Jest ich dwanaście: niestabilność genomu, skracanie telomerów, zmiany epigenetyczne, utrata proteostazy, upośledzona makroautofagia, rozregulowane wykrywanie składników odżywczych, dysfunkcja mitochondriów, starzenie komórkowe, wyczerpanie komórek macierzystych, zaburzona komunikacja międzykomórkowa, przewlekłe zapalenie i dysbioza.
Stresu oksydacyjnego nie ma na tej liście jako osobnej pozycji. Jest wpisany w dysfunkcję mitochondriów i w przewlekłe zapalenie, czyli w dwie z dwunastu cech. To dobrze oddaje jego rzeczywistą wagę: element układanki, powiązany z pozostałymi, a nie jej środek.
Praktyczna konsekwencja jest zaskakująco prozaiczna. Zamiast szukać badania, które zmierzy twój stres oksydacyjny, i suplementu, który go zgasi, zajmij się tym, co wpływa na kilka cech naraz: snem, ruchem, dymem, cukrem i talerzem. To działa na mitochondria i na zapalenie jednocześnie, a więc również na oksydację.
Jak wykryć stres oksydacyjny?
Nie ma jednego badania z normą referencyjną, które stawia rozpoznanie. Laboratoria oferują oznaczenia pośrednie: 8-izoprostan, 8-OHdG, całkowitą zdolność antyoksydacyjną TAS oraz stosunek glutationu zredukowanego do utlenionego. Żadne z nich nie ma progu decyzyjnego, który zmieniałby postępowanie lekarza.
Jakie choroby wywołuje stres oksydacyjny?
Nasiloną oksydację opisano w miażdżycy, cukrzycy typu 2, chorobach neurodegeneracyjnych, POChP, części nowotworów i zwyrodnieniu plamki żółtej. W wielu z nich jest ona jednak skutkiem choroby, a nie jej przyczyną: usuwanie utleniaczy suplementami nie zatrzymało w badaniach klinicznych postępu tych chorób.
Jak się leczy stres oksydacyjny?
Nie leczy się go jako osobnej jednostki, bo nią nie jest. Postępowanie polega na usunięciu źródeł nadmiaru utleniaczy: dymu tytoniowego, hiperglikemii, nadmiaru alkoholu, przewlekłego zapalenia i ekspozycji na UV oraz pył zawieszony.
Jak redukować stres oksydacyjny?
Kolejność według siły dowodów: rzucenie palenia, regularny ruch, dieta oparta na warzywach i owocach w całości, siedem do ośmiu godzin snu, kontrola glikemii, ochrona przeciwsłoneczna i czyste powietrze w sezonie grzewczym.
Czy suplementy antyoksydacyjne pomagają?
W przeglądzie Cochrane obejmującym 78 badań i 296 707 uczestników beta-karoten, witaminy A, C, E i selen nie obniżyły śmiertelności, a w modelu efektów stałych ją podniosły, z ryzykiem względnym 1,03. Sygnał szkody dotyczy głównie beta-karotenu oraz wysokich dawek witaminy E i A.
Czy warto brać witaminę C i E przed treningiem?
Dane mówią, że nie. W badaniu opublikowanym w PNAS 1000 mg witaminy C i 400 IU witaminy E dziennie przez cztery tygodnie zniosło poprawę wrażliwości na insulinę wywołaną treningiem i zablokowało wzrost aktywności własnych enzymów antyoksydacyjnych.
Czym różni się stres oksydacyjny od nitrozacyjnego?
Stres oksydacyjny dotyczy pochodnych tlenu, przede wszystkim nadtlenku wodoru i anionorodnika ponadtlenkowego. Stres nitrozacyjny dotyczy pochodnych tlenku azotu, głównie nadtlenoazotynu. Oba mechanizmy się przenikają, ale opisują różne cząsteczki.
Źródła
Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biology, 2015. DOI: 10.1016/j.redox.2015.01.002
Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020. DOI: 10.1038/s41580-020-0230-3
Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., Simonetti R.G., Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012. DOI: 10.1002/14651858.CD007176.pub2
Ristow M. i wsp. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009. DOI: 10.1073/pnas.0903485106
López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell, 2023. DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001
