Telomery to końcówki chromosomów, które skracają się przy każdym podziale komórki i działają jak licznik jej podziałów. Krótkie telomery wiążą się z gorszym przeżyciem po sześćdziesiątce. Bardzo długie telomery też mają swoją cenę: w badaniu genetycznym na ponad 420 tysiącach chorych podnosiły ryzyko kilku nowotworów.
Polski internet zadaje o telomerach jedno pytanie: jak je wydłużyć. Odpowiadają na nie laboratoria sprzedające pomiar, sklepy z suplementami i portale o biohackingu. Odpowiedź, którą znajdziesz poniżej, jest mniej wygodna i lepiej udokumentowana. Zaczniemy od tego, czym telomer w ogóle jest, a skończymy na tym, co dostajesz, płacąc za badanie jego długości.
Czym są telomery i za co odpowiadają
Każdy ludzki chromosom kończy się z obu stron powtarzającą się w kółko sekwencją sześciu liter: TTAGGG. Powtórzeń jest od kilkuset do kilku tysięcy. Ten fragment nie koduje żadnego białka i nie niesie żadnej cechy. To osłona.
Osłona jest potrzebna z powodu, który brzmi jak usterka konstrukcyjna. Enzym kopiujący DNA nie potrafi odtworzyć samego końca nici, więc przy każdym podziale komórki cząsteczka traci kilkadziesiąt par zasad. Gdyby na końcu chromosomu leżał gen, tracilibyśmy go po kilku podziałach. Zamiast tego skraca się bufor.
Telomery pełnią jeszcze jedną rolę, o której poradniki milczą. Ich białkowa osłona, kompleks szelteryny, ukrywa koniec chromosomu przed systemem naprawy DNA. Bez tego przebrania komórka uznałaby własny chromosom za pęknięty i próbowałaby skleić go z innym. Skrócenie telomeru odsłania koniec i uruchamia alarm.
OD SKRÓCONEGO TELOMERU DO STARZENIA SIĘ TKANKI
Granica podziałów została opisana przez Leonarda Hayflicka w 1961 roku, na długo przed odkryciem telomerów. Ludzka komórka w hodowli dzieli się mniej więcej pięćdziesiąt razy i zatrzymuje się. Telomery okazały się mechanizmem, który tę liczbę odlicza.
Telomeraza: enzym, który potrafi cofnąć licznik
Skoro problemem jest niedokończone kopiowanie, rozwiązaniem byłby enzym dopisujący brakujące powtórzenia. Taki enzym istnieje i nazywa się telomeraza. Odkryły go Elizabeth Blackburn i Carol Greider w 1984 roku, a w 2009 roku przyniosło im to Nagrodę Nobla razem z Jackiem Szostakiem.
Telomeraza składa się z części białkowej TERT i z własnej matrycy RNA. Dopisuje sekwencję TTAGGG bezpośrednio na końcu chromosomu, bez udziału DNA. W twoim ciele pracuje aktywnie w komórkach macierzystych, w komórkach rozrodczych i w limfocytach podczas odpowiedzi odpornościowej. W zwykłej komórce skóry, mięśnia czy naczynia jest praktycznie wyłączona.
To wyłączenie nie jest błędem ewolucji, tylko zabezpieczeniem. Komórka z aktywną telomerazą może dzielić się bez końca, a dokładnie tego potrzebuje nowotwór. Około dziewięćdziesiąt procent ludzkich nowotworów ma przywróconą aktywność telomerazy. Licznik podziałów jest więc jednocześnie hamulcem bezpieczeństwa, i każdy pomysł na jego wyłączenie musi się z tym zmierzyć.
Krótkie telomery a śmiertelność: co pokazało badanie z 2003 roku
Pierwszy twardy dowód, że długość telomerów we krwi ma znaczenie kliniczne, opublikował Richard Cawthon w The Lancet. Zespół zmierzył telomery w DNA krwi u 143 osób po sześćdziesiątym roku życia i sprawdził, kto żył dłużej.
Osoby z krótszymi telomerami umierały wcześniej. Śmiertelność z powodu chorób serca była u nich 3,18 razy wyższa, a z powodu chorób zakaźnych 8,54 razy wyższa. Drugi wynik wygląda spektakularnie, ale spójrz na przedział ufności: od 1,52 do 47,9. Przy 143 uczestnikach oznacza to, że kierunek efektu jest pewny, a jego wielkość zupełnie nie.
CO SPRAWIA, ŻE TELOMERY SKRACAJĄ SIĘ SZYBCIEJ
utrata
telomerów
Przewlekły stres psychiczny
U kobiet z najwyższym poziomem odczuwanego stresu telomery były krótsze o równowartość co najmniej dekady dodatkowego starzenia.
Stres oksydacyjny
Powtórzenia TTAGGG są wyjątkowo podatne na utlenianie guaniny, a uszkodzony telomer traci więcej zasad przy podziale.
Przewlekły stan zapalny
Zapalenie napędza podziały limfocytów, a każdy podział zużywa telomer.
Palenie tytoniu i otyłość brzuszna
Oba czynniki działają przez tę samą parę mechanizmów: utlenianie i zapalenie.
Zaburzenia snu
Krótki sen wiąże się z krótszymi telomerami w badaniach obserwacyjnych, choć kierunek zależności nie został rozstrzygnięty.
Zależność stres i telomery zmierzyła Elissa Epel razem z Blackburn w 2004 roku, na zdrowych kobietach przed menopauzą, w większości matkach przewlekle chorych dzieci. Kobiety z najwyższym poziomem odczuwanego stresu miały telomery krótsze średnio o tyle, ile odpowiada co najmniej dekadzie dodatkowego starzenia. To jedno z najczęściej cytowanych badań w całej dziedzinie.
Dlaczego „dłuższe znaczy lepsze” jest nieprawdą
Tu przechodzimy do rzeczy, której nie znajdziesz w polskich poradnikach o wydłużaniu telomerów. Badania obserwacyjne mają wadę, której nie da się obejść: nie wiadomo, czy krótkie telomery powodują chorobę, czy są jej skutkiem. Rozwiązaniem jest randomizacja mendlowska, czyli wykorzystanie wariantów genetycznych, z którymi każdy się rodzi i które nie zależą od stylu życia.
Philip Haycock zebrał w 2017 roku w JAMA Oncology dane ze 103 badań asocjacyjnych całego genomu: 35 nowotworów, 48 chorób nienowotworowych, 420 081 chorych i 1 093 105 osób z grup kontrolnych. Pytanie brzmiało: co się dzieje, gdy ktoś ma genetycznie dłuższe telomery.
Odpowiedź jest niewygodna dla całej branży. Genetycznie dłuższe telomery konsekwentnie zwiększały ryzyko nowotworów narządowych.
| Choroba | Iloraz szans na 1 odchylenie standardowe dłuższych telomerów | 95% przedział ufności |
|---|---|---|
| Glejak | 5,27 | 3,15 do 8,81 |
| Rak jajnika o granicznej złośliwości | 4,35 | 2,39 do 7,94 |
| Gruczolakorak płuca | 3,19 | 2,40 do 4,22 |
| Nerwiak zarodkowy | 2,98 | 1,92 do 4,62 |
| Rak pęcherza moczowego | 2,19 | 1,32 do 3,66 |
| Czerniak | 1,87 | 1,55 do 2,26 |
| Rak nerki | 1,55 | 1,08 do 2,23 |
| Rak błony śluzowej macicy | 1,31 | 1,07 do 1,61 |
| Choroba wieńcowa | 0,78 | 0,67 do 0,90 |
| Tętniak aorty brzusznej | 0,63 | 0,49 do 0,81 |
Wartość powyżej jedności oznacza wzrost ryzyka, poniżej jedności spadek. Dwa ostatnie wiersze pokazują drugą stronę medalu: dłuższe telomery chroniły przed chorobą wieńcową i przed tętniakiem aorty brzusznej. Nie ma tu prostego kierunku „im dłużej, tym lepiej”, jest kompromis między nowotworem a miażdżycą.
Mechanizm daje się wytłumaczyć jednym zdaniem. Dłuższy telomer to więcej podziałów, zanim komórka się zatrzyma, czyli więcej okazji na mutację i mniej szans na to, że senescencja zdusi komórkę przednowotworową. Efekt był najsilniejszy w tkankach, które dzielą się rzadko, i przy nowotworach rzadszych.
Wniosek praktyczny brzmi zaskakująco prosto. Długość telomeru nie jest wynikiem, który należy maksymalizować. To parametr, którego skrajności są niekorzystne w obie strony, i żadne badanie nie wskazało wartości, do której warto dążyć.
Dieta a długość telomerów: ile naprawdę waży ten efekt
Największe badanie na ten temat wyszło z Nurses’ Health Study i ukazało się w BMJ w 2014 roku. Marta Crous-Bou zmierzyła telomery w leukocytach 4676 zdrowych pielęgniarek i zestawiła je z punktacją przestrzegania diety śródziemnomorskiej.
Kierunek się potwierdził: im wyższa punktacja, tym dłuższe telomery, z istotnością na poziomie p równego 0,004. Teraz wielkość efektu. Średni znormalizowany wynik długości telomerów wyniósł minus 0,038 w grupie najgorzej odżywiającej się i plus 0,072 w grupie najlepszej. Cała rozpiętość między skrajnymi grupami to około jedna dziesiąta odchylenia standardowego.
Autorki policzyły też, ile lat kalendarzowych odpowiada tej różnicy, i wyszło im około 4,5 roku. Brzmi imponująco, dopóki nie zauważysz, że mówimy o różnicy między skrajnymi ćwiartkami całej diety, utrzymywanej przez dekady, a nie o efekcie dodania oliwy do sałatki na miesiąc. Żaden pojedynczy produkt nie ma w tym badaniu własnego wyniku.
Co składa się na tę punktację: warzywa, owoce, rośliny strączkowe, orzechy, pełne ziarno, ryby, oliwa z oliwek jako główne źródło tłuszczu, umiarkowana ilość alkoholu i mało czerwonego mięsa. Nic, czego nie zaleca się z dziesięciu innych powodów. Telomery nie zmieniają tej listy, tylko dokładają do niej kolejny argument.
Jak aktywność fizyczna wpływa na długość telomerów
To jedyny obszar, w którym istnieje porządne badanie z losowym przydziałem, a nie kolejna obserwacja. Christian Werner opublikował je w European Heart Journal i zaprojektował tak, żeby porównać rodzaje wysiłku między sobą.
Sto dwadzieścia cztery zdrowe, wcześniej nieaktywne osoby przydzielono losowo do czterech grup: bieg ciągły, trening interwałowy metodą cztery razy cztery minuty, trening oporowy na ośmiu stanowiskach albo brak zmiany trybu życia. Program trwał sześć miesięcy, trzy sesje po 45 minut tygodniowo. Pułap tlenowy wzrósł we wszystkich trzech grupach ćwiczących.
Telomery zachowały się inaczej. Aktywność telomerazy w komórkach jednojądrzastych krwi wzrosła dwu do trzykrotnie w obu grupach wytrzymałościowych, a długość telomerów w limfocytach, granulocytach i leukocytach wydłużyła się właśnie tam. W grupie treningu oporowego nie zmieniło się ani jedno, ani drugie, mimo że kondycja poprawiła się wyraźnie.
Nie czytaj tego jako argumentu przeciwko siłowni. Trening oporowy ma inne, dobrze udokumentowane zadanie: utrzymuje masę i siłę mięśni, które po pięćdziesiątce decydują o samodzielności bardziej niż jakikolwiek marker komórkowy, a warunkiem jego skuteczności jest wystarczająca podaż aminokwasów egzogennych. Wniosek brzmi raczej tak: jeśli zależy ci akurat na telomerach, potrzebujesz wysiłku o charakterze wytrzymałościowym, a najlepiej obu rodzajów w tygodniu.
Czy da się wydłużyć telomery? Co pokazał program Ornisha
Najczęściej przywoływanym dowodem na to, że styl życia potrafi wydłużyć telomery, jest praca Deana Ornisha z The Lancet Oncology z 2013 roku. Warto ją przeczytać dokładnie, bo jej wynik jest inny, niż głosi legenda.
Badanie objęło dziesięciu mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka, objętych aktywnym nadzorem, oraz 25 mężczyzn z grupy kontrolnej. Grupa interwencyjna przez pięć lat prowadziła program obejmujący dietę roślinną, ruch, zarządzanie stresem i wsparcie społeczne. Względna długość telomerów wzrosła u nich o medianę 0,06 jednostki T/S, a w grupie kontrolnej spadła o 0,03. Różnica była istotna, z p równym 0,03.
CO Z TEGO BADANIA WYNIKA, A CO NIE
Długość telomerów wzrosła
Mediana plus 0,06 jednostki T/S po pięciu latach, wobec spadku w grupie kontrolnej. To realny i istotny statystycznie wynik.
Efekt zależał od konsekwencji
Każdy punkt procentowy lepszego przestrzegania programu wiązał się ze wzrostem o 0,07 jednostki T/S. Zależność dawka i odpowiedź wzmacnia wiarygodność.
Aktywność telomerazy nie wzrosła
Po pięciu latach różnica między grupami wynosiła p równe 0,64, czyli żadnej. Popularne hasło o „aktywacji telomerazy dietą” nie pochodzi z tego wyniku.
To badanie pilotażowe, nie randomizowane
Dziesięciu uczestników, grupa kontrolna dobrana zewnętrznie, uczestnicy sami wybrali ścieżkę. Autorzy sami piszą, że potrzebne są większe badania z losowym przydziałem.
Osobna kategoria to preparaty reklamowane jako aktywatory telomerazy, przede wszystkim wyciągi z traganka błoniastego i cyklozyd. W Unii Europejskiej żadne oświadczenie zdrowotne dotyczące telomerów ani telomerazy nie zostało dopuszczone do stosowania. Producent nie może więc napisać, że jego kapsułka wydłuża telomery, i nie jest to formalność: takiego dowodu po prostu nie ma.
Zapalenie i stres oksydacyjny: para, która realnie zużywa telomer
Jeżeli szukasz dźwigni, która ma najmocniejsze podstawy biologiczne, to nie jest nią żaden suplement na telomerazę. Sekwencja TTAGGG zawiera trzy guaniny z rzędu, a guanina jest zasadą najłatwiej utlenianą w całym DNA. Uszkodzenie w tym miejscu naprawia się gorzej niż gdzie indziej, bo osłona telomeru blokuje dostęp części enzymów naprawczych. Sama naprawa DNA zużywa przy tym NAD+, koenzym, którego pula spada z wiekiem właśnie od strony zużycia.
Elizabeth Blackburn podsumowała ten obraz w Science w 2015 roku razem z Epel i Lin. Telomer nie jest według nich biernym licznikiem, tylko elementem układu, w którym sygnały ze środowiska, stan zapalny i tempo podziałów wzajemnie się napędzają. Dlatego ten sam wiek metrykalny odpowiada bardzo różnym długościom telomerów u różnych osób, tak samo jak odpowiada bardzo różnej liczbie lat przeżytych w sprawności.
Praktycznie oznacza to, że lista rzeczy do zrobienia jest krótka i nudna: nie palić, spać, ruszać się, ograniczyć nadmiar tkanki tłuszczowej w okolicy brzucha i nie utrzymywać przewlekłego napięcia. Jeżeli w twoim przypadku źródłem stanu zapalnego są bóle stawów, które utrudniają ruch, sensowne bywa wsparcie przeciwzapalne o wysokiej przyswajalności, ale jako sposób na przywrócenie aktywności fizycznej, a nie jako działanie na same telomery.
Badanie długości telomerów w polskim laboratorium: co dostajesz za swoje pieniądze
W Polsce test długości telomerów oferują duże sieci diagnostyczne i laboratoria prywatne, zwykle pod hasłem wieku biologicznego. Zanim go zamówisz, warto wiedzieć, co trafia na wynik.
Standardową metodą jest ilościowy PCR w czasie rzeczywistym, który podaje wskaźnik T/S, czyli stosunek sygnału telomerowego do sygnału pojedynczego genu referencyjnego. To liczba względna, a nie długość w parach zasad. Wynik zależy od użytej partii odczynników i od laboratorium, dlatego dwóch wyników z dwóch różnych placówek nie porównasz między sobą.
Materiałem są leukocyty krwi obwodowej. Mierzysz więc telomery komórek odpornościowych, nie neuronów, nie kardiomiocytów i nie komórek skóry. Świeżo przebyta infekcja, która pobudziła limfocyty do podziałów, potrafi zmienić wynik niezależnie od tego, jak żyjesz.
Największe ograniczenie jest jednak inne. Wobec dużego rozrzutu w populacji pojedynczy pomiar u jednej osoby niewiele znaczy, a wartości referencyjne dla polskiej populacji nie zostały ustalone. Żadne polskie ani europejskie towarzystwo naukowe nie zaleca tego badania w profilaktyce. Dokładnie ten sam zarzut dotyczy oznaczenia aktywności dysmutazy ponadtlenkowej, sprzedawanego w pakietach antyoksydacyjnych: wyniki nie są porównywalne między laboratoriami i nie mają progu decyzyjnego. Jeśli chcesz poznać swoje ryzyko sercowo-naczyniowe, tańsze i lepiej udokumentowane są lipidogram, ciśnienie, glukoza i obwód talii.
Telomery pozostają jednym z najciekawszych parametrów w biologii starzenia i jednocześnie jednym z najgorzej nadających się do samodzielnej interpretacji. Znacznie więcej powie ci to, jak sprawnie się poruszasz i czy utrzymujesz masę mięśniową, niż wskaźnik T/S z probówki. Jeżeli ruch ogranicza ból zmian zwyrodnieniowych stawów, to właśnie tam leży dźwignia, a nie w liczniku podziałów komórki.
Za co odpowiadają telomery?
Chronią końce chromosomów przed degradacją i przed sklejaniem się ze sobą, a przy okazji odliczają podziały komórki. Nie kodują żadnego białka. Gdy telomer skróci się poniżej progu, komórka odczytuje to jako uszkodzenie DNA i przestaje się dzielić, wchodząc w stan senescencji.
Czy można wydłużyć telomery?
U ludzi wykazano to tylko w bardzo małych badaniach. W pilotażu Ornisha z 2013 roku dziesięciu mężczyzn prowadzących przez pięć lat program obejmujący dietę, ruch i redukcję stresu miało wzrost względnej długości telomerów o medianę 0,06 jednostki T/S. Nie jest to badanie z losowym przydziałem i nie ma większego potwierdzenia.
Co skraca telomery w organizmie?
Przede wszystkim sam podział komórki. Tempo tej utraty przyspieszają stres oksydacyjny, przewlekły stan zapalny, palenie tytoniu, otyłość brzuszna i przewlekły stres psychiczny. W badaniu Epel z 2004 roku kobiety z najwyższym odczuwanym stresem miały telomery krótsze o równowartość co najmniej dekady starzenia.
Czy długie telomery zawsze są korzystne?
Nie. W randomizacji mendlowskiej Haycocka z 2017 roku, obejmującej 420 081 chorych, genetycznie dłuższe telomery zwiększały ryzyko kilku nowotworów, w tym glejaka z ilorazem szans 5,27 i gruczolakoraka płuca z ilorazem 3,19. Jednocześnie zmniejszały ryzyko choroby wieńcowej, z ilorazem 0,78.
Jaka dieta może wydłużyć telomery?
Najlepsze dane ma dieta śródziemnomorska. W badaniu na 4676 pielęgniarkach wyższa punktacja jej przestrzegania wiązała się z dłuższymi telomerami, przy p równym 0,004. Różnica między skrajnymi grupami odpowiadała jednak tylko około jednej dziesiątej odchylenia standardowego, a żaden pojedynczy produkt nie miał w tej pracy własnego wyniku.
Czy warto zrobić badanie długości telomerów?
Do celów profilaktycznych nie ma ku temu podstaw. Test podaje względny wskaźnik T/S z leukocytów, a nie długość w parach zasad, wyników z dwóch laboratoriów nie porównasz, a wartości referencyjne dla polskiej populacji nie zostały ustalone. Żadne towarzystwo naukowe nie zaleca go w badaniach przesiewowych.
Jakie jedzenie spowalnia starzenie komórek?
Te same produkty, które składają się na punktację diety śródziemnomorskiej: warzywa, owoce, nasiona roślin strączkowych, orzechy, pełne ziarno, ryby i oliwa z oliwek jako główne źródło tłuszczu, przy niewielkiej ilości czerwonego mięsa. Efekt przypisuje się głównie ograniczeniu stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego.
Źródła
Haycock P.C., Burgess S., Nounu A., Zheng J., Okoli G.N., Bowden J., Wade K.H. i wsp. Association Between Telomere Length and Risk of Cancer and Non-Neoplastic Diseases: A Mendelian Randomization Study. JAMA Oncology, 2017. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.5945
Cawthon R.M., Smith K.R., O’Brien E., Sivatchenko A., Kerber R.A. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. The Lancet, 2003. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12384-7
Epel E.S., Blackburn E.H., Lin J., Dhabhar F.S., Adler N.E., Morrow J.D., Cawthon R.M. Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004. DOI: 10.1073/pnas.0407162101
Crous-Bou M., Fung T.T., Prescott J., Julin B., Du M., Sun Q., Rexrode K.M., Hu F.B. i wsp. Mediterranean diet and telomere length in Nurses’ Health Study: population based cohort study. BMJ, 2014. DOI: 10.1136/bmj.g6674
Ornish D., Lin J., Chan J.M., Epel E., Kemp C., Weidner G., Marlin R., Frenda S.J. i wsp. Effect of comprehensive lifestyle changes on telomerase activity and telomere length in men with biopsy-proven low-risk prostate cancer: 5-year follow-up of a descriptive pilot study. The Lancet Oncology, 2013. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70366-8
Werner C.M., Hecksteden A., Morsch A., Zundler J., Wegmann M., Kratzsch J., Thiery J., Hohl M. i wsp. Differential effects of endurance, interval, and resistance training on telomerase activity and telomere length in a randomized, controlled study. European Heart Journal, 2018, tom 40, numer 1. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy585
Blackburn E.H., Epel E.S., Lin J. Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science, 2015. DOI: 10.1126/science.aab3389
