Hallmarks of aging: de tolv kendetegn ved aldring, og hvad de bruges til

Hallmarks of aging er navnet på en videnskabelig artikel fra 2013, som samlede aldringsforskningen i ni kendetegn. Den blev opdateret i 2023 med tre mere. Rammen er nyttig, og den er også blevet et salgsargument. Her er, hvad de tolv er, hvad de bygger på, og hvad man kan og ikke kan gøre ved dem.

Hvor rammen kommer fra

I 2013 offentliggjorde López-Otín, Blasco, Partridge, Serrano og Kroemer artiklen The Hallmarks of Aging i tidsskriftet Cell. Ideen var lånt fra kræftforskningen, hvor en tilsvarende liste over kræftens kendetegn havde ordnet et uoverskueligt felt.

De opstillede tre krav til et kendetegn. Det skal optræde under normal aldring. Hvis man forstærker det eksperimentelt, skal aldringen gå hurtigere. Og hvis man dæmper det, skal aldringen gå langsommere eller levetiden blive længere. Det tredje krav er det strengeste, og det er også det, der er vanskeligst at opfylde for flere af dem.

10 år senere, i 2023, udgav de samme 5 forfattere en opdatering, Hallmarks of aging: An expanding universe. Listen voksede fra 9 til 12, og pointen om, at kendetegnene er forbundet i et netværk frem for at virke hver for sig, blev stærkere. De 12 er de mekanismer, aldersrelaterede sygdomme i dag beskrives ud fra.

De tolv kendetegn

Forfatterne inddeler dem i tre grupper, og inddelingen er mere brugbar end listen selv, fordi den siger noget om årsagsrækkefølgen.

PRIMÆRE

Skaderne selv: genomisk ustabilitet, forkortede telomerer, epigenetiske ændringer, tab af proteinbalance og forstyrret makroautofagi.

ANTAGONISTISKE

Kroppens svar, som hjælper på kort sigt og skader på langt: forstyrret næringssansning, mitokondriel dysfunktion og cellulær senescens.

INTEGRATIVE

Følgerne på vævs- og organniveau: udtømning af stamceller, ændret kommunikation mellem celler, kronisk inflammation og forstyrret tarmflora.

To af de tolv er behandlet grundigt andre steder og nævnes derfor kun kort her. Telomerforkortelse er et primært kendetegn, og de danske data på området viser, at korte telomerer i høj grad er et resultat af belastning snarere end en årsag til den. Oxidativt stress indgår som en del af mitokondriel dysfunktion, og de store forsøg med antioxidanter i pilleform har ikke kunnet omsætte den mekanisme til en gevinst. Alfa-liponsyre er et typisk eksempel: symptomerne flytter sig på fem uger, og nervefunktionen efter fire år gør ikke. Faldet i NAD+ med alderen hører under samme kendetegn, og også dér er mekanismen bedre beskrevet end gevinsten ved at fylde på.

Det illustrerer et generelt problem med rammen. At et kendetegn er ægte betyder ikke, at det kan behandles, og slet ikke at det kan behandles med det, der sælges mod det.

Senescente celler: kendetegnet med det stærkeste bevis

Cellulær senescens er en tilstand, hvor en celle er holdt op med at dele sig, men stadig lever og stadig udskiller signalstoffer og proteiner. Det er en beskyttelse mod kræft: en celle med for meget skade sættes ud af spillet i stedet for at dele sig videre. Den har også en rolle ved sårheling og under fosterudvikling, og det er grunden til, at man ikke bare kan ønske senescente celler væk.

HVORFOR SENESCENTE CELLER BLIVER ET PROBLEM

En celle får for meget skade eller for korte telomerer.

›

Den standser sin deling permanent, men dør ikke.

›

Den udskiller signalstoffer, som fremmer inflammation i vævet omkring den.

›

Med alderen ophobes disse celler, og signalet bliver en vedvarende belastning.

Beviset er stærkere her end for de fleste andre kendetegn, og det kommer fra et forsøg med mus. Baker og kolleger brugte en genetisk konstruktion, der gjorde det muligt at dræbe netop de celler, der udtrykker markøren p16, ved at give musene et stof 2 gange om ugen, fra de var 12 måneder gamle.

Musene levede længere, målt som median levetid, i 2 forskellige genetiske baggrunde og hos begge køn. Kræft opstod senere, og aldersforandringer i nyre, hjerte og fedtvæv blev dæmpet, uden synlige bivirkninger. Det er så tæt på et bevis for det 3. krav, som aldringsforskningen kommer.

SENESCENTE CELLER: MUS MOD MENNESKE

I MUS, 2016

• Genmodificerede dyr, hvor p16-positive celler kan dræbes på kommando.
• Behandling 2 gange om ugen fra en alder på 12 måneder.
• Længere median levetid, senere kræft, mindre skade i nyre, hjerte og fedtvæv.

I MENNESKER

• Ingen tilsvarende genetisk konstruktion findes.
• Nogle få pilotforsøg med senolytiske stoffer, med få deltagere.
• Intet randomiseret forsøg af meningsfuld størrelse med et klinisk resultat.

Læg alligevel mærke til metoden. Musene var genmodificerede fra fødslen, og stoffet virkede kun i kraft af den konstruktion. Ingen kan gøre det samme ved et menneske.

Senolytika og de kosttilskud, der sælges på rammen

Fundet i mus har skabt et felt, der hedder senolytika: stoffer, der skal få senescente celler til at dø. Det er en seriøs forskningsretning med rigtige kliniske forsøg i gang, og det er samtidig blevet et markedsføringsargument for kosttilskud.

Situationen for de stoffer, der oftest nævnes, er den samme: der findes prækliniske data og små pilotforsøg på mennesker, og der findes ikke et randomiseret forsøg af meningsfuld størrelse, som har vist en klinisk gevinst. Kombinationen af dasatinib, som er et receptpligtigt kræftlægemiddel, og quercetin er den mest undersøgte, og den er stadig eksperimentel.

Der findes ingen godkendt sundhedsanprisning i EU, der handler om senescente celler, om aldring eller om levetid. Et kosttilskud må derfor ikke skrive, at det fjerner senescente celler eller bremser aldring, uanset hvad der er målt i mus. Fødevarestyrelsen fører tilsyn med den slags formuleringer.

Den epigenetiske ur: at måle alder i stedet for at tælle år

Et af de primære kendetegn er epigenetiske ændringer, altså ændringer i de kemiske mærker på DNA, som styrer hvilke gener der aflæses. Det kendetegn har fået sit eget måleredskab, og det er værd at forstå.

Horvath beskrev i 2013 et ur, der ud fra metyleringsmønstret på 353 udvalgte steder i DNA kan anslå en persons alder. Det blev bygget på 8000 prøver fra 82 datasæt og 51 raske vævs- og celletyper, altså et større materiale end de fleste studier i feltet. Estimatet er bemærkelsesværdigt præcist, og afvigelsen mellem den anslåede og den faktiske alder er siden blevet undersøgt som en markør for helbred.

Et fund fra samme arbejde siger noget om, hvad uret måler. I 6000 kræftprøver fra 32 datasæt var den metyleringsbestemte alder forhøjet i alle 20 undersøgte kræfttyper, i gennemsnit med 36 år. Uret reagerer altså kraftigt på sygdom i vævet, ikke kun på kalenderen, og det er både dets styrke og grunden til, at et enkelt tal fra en forbrugertest er svært at fortolke.

Der sælges nu biologisk alder-tests direkte til forbrugere, også på dansk. Forbeholdet er det samme som ved telomertests: målingen varierer, der findes ingen grænseværdi, som ville udløse en anden handling, og rådet vil være det samme uanset svaret. Uret er et forskningsredskab, ikke en helbredsundersøgelse.

Hvad rammen faktisk er god til

Rammen er nu mere end 10 år gammel og har været igennem én større revision, og den har holdt. Det er i sig selv en oplysning i et felt, hvor meget andet ikke har.

Det er let at læse dette som en afvisning, og det er det ikke. Rammen har gjort aldringsforskningen til et felt med fælles begreber, og den har flyttet spørgsmålet fra hvorfor ældes vi til hvilken mekanisme taler vi om.

Den er også nyttig som filter for en læser. Når et produkt hævder at virke på aldring, kan du spørge: hvilket kendetegn, målt hvordan, og i hvilken art? De fleste påstande falder på det andet spørgsmål.

Og den peger på noget, der går igen i vores hverdag: flere af de 12 kendetegn påvirkes af de samme almindelige faktorer. Rygning belaster genomisk stabilitet, mitokondrier og inflammation på én gang. Bevægelse påvirker mitokondriefunktion, stamceller og næringssansning. Det er ikke en tilfældighed, at rådene ender samme sted som i alle andre kapitler om levetid.

Hvornår det hører hjemme hos lægen

Aldring er ikke en sygdom, og der findes ingen behandling for den. Men flere af de symptomer, folk tilskriver alderen, er noget andet og kan behandles.

Vedvarende træthed, uforklarligt vægttab, ny åndenød eller smerter, der ikke går væk, skal undersøges, uanset alder. Din egen læge kan tage blodprøver og måle blodtryk og kolesterol, og det er de to ting i hele denne artikel, hvor en indsats har en dokumenteret effekt på levetiden. På sundhed.dk finder du din læge og dine prøvesvar.

Kronisk inflammation af lav grad er som nævnt et af de tolv kendetegn, og det er også et af de få, hvor et betændelsesdæmpende kosttilskud arbejder på selve mekanismen med ingredienser, der er undersøgt hos mennesker. Er det stive og ømme led om morgenen, der gør hverdagen mindre bevægelig, er kosttilskud ved slidgigt et mere præcist spor end aldring i almindelighed.

Kilder

• López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.039
• López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001
• Baker D.J. et al. (2016). Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. DOI: 10.1038/nature16932
• Horvath S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology. DOI: 10.1186/gb-2013-14-10-r115
• Franceschi C., Campisi J. (2014). Chronic Inflammation (Inflammaging) and Its Potential Contribution to Age-Associated Diseases. The Journals of Gerontology Series A. DOI: 10.1093/gerona/glu057